I medelåldern presenterar människor alltid knäsmärta och smärta när de går upp och ner för trappor, och knäet dras tillbaka när de böjer benen. Denna artrossjukdom (OA) orsakas av tunn och kronisk stam. Därför har den degenerativa sjukdomen som kännetecknas av broskdegeneration, förstörelse och bentillväxt blivit den mest sällsynta artrosen i Kina, vilket är en stor sjukdom Det påverkar livskvaliteten för mer än 100 miljoner patienter. Det finns dock fortfarande ingen effektiv behandling för sjukdomen för närvarande, och det är brådskande att utveckla läkemedel eller strategier för att behandla eller vända OA.
Nyligen presenterade forskare från Pennsylvania State University ett tal med titeln "paradoxmedierad GRK2-infektion är en sjukdomsmodifierande behandling för cancer" i Science Translational Medicine Enligt forskningsresultaten från artros kan paroxetin, som har använts tidigare, inte bara minska broskdegenerationen och bromsa OA-processen, utan också påskynda broskmatrisregenerering och till och med återhämta sig till det normala.
Senare studier har funnit att OA främst orsakas av brosk degeneration orsakas av tunna och små kondrocyter vid den kritiska punkten. Kondrocyter aktiveras av olika interna signaler som motsvarar transmembrane g-ovalbumin-kopplade receptorn (GPCR). Ökningen av g-ovalbumin-kopplade receptorkinas 2 (GRK2) uttryck i hjärt- och njursjukdomar kommer att leda till GPCR-desensibilisering, och tillväxt och utmärglande av sjukdomskänsliga celler, Tvärtom kan hämning av GRK2-membranrekrytering återställa balansen mellan GPCR-konditionering och signaltransduktion och undvika tillväxt och utmärgning av de sjukdomskänsliga cellerna. Baserat på detta spekulerar forskarna i att GRK2 också kan förhindra tillväxt och utmärglande av kondrocyter.
För att undersöka GRK2:s roll i OA använde forskarna först immunofluorescens (om) färgning för att upptäcka uttrycket av GRK2 i normalt och skadat mänskligt brosk. Det konstaterades att jämfört med kontrollen ökade uttrycket av GRK2 i brosk av akut (meniskskada) och kronisk OA sjukdom stadium avsevärt, och det lades till på ett tidsberoende sätt CAMP innehåll minskade ytterligare. Dessa resultat tyder på att GRK2 medierad GPCR-desensibilisering spelar en viktig roll i OA paus.
För att ytterligare förstå GRK2: s roll i OA-paus och dess ineffektivitet som ett terapeutiskt mål genomförde forskare kondrocytspecifik GRK2-raderingsinduktion i OA-musmodell och upptäckte sedan OA pausstatus för möss. Resultaten visade att avsaknaden av GRK2 saktade ner OA paus, minskade brosk degeneration, avsevärt ökade området av icke calcified brosk, antalet kondrocyter med matris och uttryck för ovalbumin i brosk. Under tiden gjorde det GPCR cAMP signal av kondrocyter beteende normalt och påskyndade regenereringen av matrissyntesen.
Paroxetin är ett läkemedel godkänt för behandling. Det kan också kombineras med den aktiva platsen för GRK2 för att stabilisera kinasdomänen, för att hämma fosforylering och desensibilisering av GPCR. Det är en ineffektiv GRK2-hämmare. Forskare spekulerar att paroxetin kan hämma GRK2 eller sakta ner OA paus. Efter att ha använt paroxetin för att behandla OA-möss konstaterades det att hämningen av GRK2 medierad av paroxetin var onormal, vilket minskade broskdegenerationen, normaliserade cAMP-innehållet i kondrocyter, saktade ner OA-processen och spelade en roll i broskunderhåll och matrisregenerering samtidigt.
Därefter studerades effekten av paroxetin på den patologiska signalen av OA kondrocyter ytterligare av om färgning av den tunna märkta ovalbumin av mogna kondrocyter i det icke-calcified brosk området. Resultaten visade att jämfört med kontrollen minskade uttrycket av markörer för kondrocyt thinness hos möss som behandlats med paroxetin avsevärt och kondrocyt thinness försvagades. Mikro datortomografi (micro CT) visade också att paroxetin medierad GRK2 hämning hindrade OA möss från pivot mineralisering, subchondral ben ombyggnad och osteofyt bildas.
Fadia Kamal, motsvarande författare till studien, sa att de försöker komma överens om att läkemedlet kan användas i ett nytt experiment för behandling av artros. Om detta experiment lyckas kommer det att hitta ett ineffektivt sätt att lösa det gamla problemet med artros orsakad av broskförstörelse och förlust.
