Åldrande kan leda till minskad cellanpassningsförmåga och förlust av optimal proteinfunktion. Många åldersrelaterade sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom, orsakas av proteinaggregering, vilket är resultatet av proteinvikningsfel. Mekanismen för åldrande som leder till proteinaggregering är dock fortfarande en svart låda i stor utsträckning. I en ny studie som nyligen publicerades i tidskriften Nature tillskriver forskare vid Stanford University problemet det faktum att mekanismen för att producera nya proteiner är nedsatt av ålder.
Studien publicerades i tidskriften Nature (senaste påverkansfaktor: 49.962) den 19 januari 2022
För att lösa detta problem fokuserade forskare vid Judith Frydmans laboratorium, ordförande för Donald Kennedy vid Academy of Humanities vid Stanford University, på hur ålder påverkar ribosomernas funktion. Ribosomer är cellulära maskiner som ansvarar för att omvandla budbärar-RNA till proteiner. De använde två erkända modeller av mänskligt åldrande, jäst och nematoder. Genom att kombinera experimentella och beräkningsdata fann de att funktionen av ribosomer försämrades med åldern. Med åldersökningen ökar belastningen av defekta proteiner, vilket gör mekanismen för kvalitetskontrollfelskydd som skulle förhindra proteinaggregering ineffektiv.
" Vi vet redan att proteinaggregering med ålder är ett problem i samband med många sjukdomar." "En djupgående studie av den grundläggande biologin för dessa sjukdomar och de mekanismer som leder till dem kan hjälpa oss att fatta bättre beslut om vilka behandlingar som kan vara effektiva innan vi testar dem", säger Kevin Stein, den första författaren till artikeln och en tidigare postdoktor vid Frydman-laboratoriet
Bräcklig period
När de viks korrekt utför proteiner sina funktioner och förblir lösliga i cellmiljön. Däremot fungerar felveckade proteiner inte korrekt och tenderar att hålla fast vid varandra och andra proteiner, blockera cellulära processer och producera giftiga aggregat. Proteinaggregering är tydligt förknippat med en mängd olika åldranderelaterade sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, frontotemporal demens, Huntingtons sjukdom och als (amyotrofisk lateral skleros)
För att förhindra kontinuerlig produktion av felveckade proteiner har cellerna en speciell "kvalitetskontroll" -mekanism för att fixa eller bryta ned felveckade proteiner. Tidigare studier har visat att defekter i dessa processer kan leda till polymerisation. Denna studie är den första som visar att vikningsdefekter i åldrandet börjar tidigt i proteinresan, när den gjordes av ribosomer. Eftersom ribosomer ständigt producerar stora mängder proteiner, kan dessa defekter leda till efterföljande snöboll som progression av dysfunktion.
"En av de mest sårbara och kritiska perioderna i proteinlivet - det är mest benägna att felvecka - är när det görs", säger Frydman, professor i biologi och genetik
Först använde forskarna en teknik som kallas ribosomprofilering, vilket gör det möjligt för dem att exakt se hur ribosomer rör sig på budbärar-RNA under översättningen. Forskarna samlade in data om alla gener översatta i unga och gamla Caenorhabditis elegans och jäst. De märkte att i äldre celler rör sig ribosomer periodiskt långsammare och är mer benägna att stagnera och kollidera med varandra. Som förväntat fann forskarna att nedgången i korrekt ribosomprestanda överensstämde med ökningen av åldrande beroende aggregering av felveckade proteiner. En viktig insikt är att ökningen av stagnation och felveckning överväldigar kvalitetskontrollens felförsäkring för cellrengöring och borttagning.
"Det finns två situationer där åldrande leder till ökad stagnation och ökade ribosomkollisioner, men cellen förlorar sitt skyddsnät", förklarade Stein.
I uppföljande experiment av onlinemaskar fann forskare att även om den totala andelen nytillverkade proteiner med översättningsförändringar under åldrande är mycket låg (~ 10%), är denna lilla effekt fortfarande tillräcklig för att överbelasta kvalitetskontrollsystemet och utlösa större polymerisation, vilket kan förstöra många olika cellulära komponenter eller processer.
"Varje cell producerar vanligtvis miljontals av dessa nyöversatta proteiner", säger Frydman. "Därför kommer små förändringar i vikeffektivitet med åldern att eskalera i en ond cirkel, där översättningsfel leder till systemöverbelastning, vilket resulterar i ökning av proteinaggregat med åldern, som själva är giftiga."
För att göra saken värre, genom ytterligare experiment med jäst och Caenorhabditis elegans, visar forskarna att dessa problem påverkar de proteiner som används av celler för att hjälpa till att översätta och korrigera felveckningsproblem.
Miljontals frågor
Även om denna studie avslöjar några intressanta insikter om åldrandemekanismen för första gången, inspirerar den många frågor i framtiden. Kanske den mest brådskande: varför påverkar åldrande ribosomer? Dessutom, vad kan göras?
Med tanke på likheterna mellan åldrande i jäst, Caenorhabditis elegans och andra organismer är forskarna optimistiska om att deras resultat också kommer att översättas till mänskliga tillämpningar. En riktning i det framtida arbetet är att tillämpa insikterna i denna studie på utvecklingen av möjliga behandlingar för åldersrelaterade sjukdomar i samband med proteinaggregering. Intressant nog visar denna studie att mutationsanalys av förlängd livslängd kan "återställa" ribosomal funktion av åldrande jäst.
"Det här är bara början på en mycket fascinerande framtid", säger FabI á n Morales Polanco, medförfattare till studien och postdoktor vid Frydmanlaboratoriet. "Vi skapar ett prejudikat för nya saker, och då kommer det att finnas miljontals problem - och kanske hundratals papper."
